一、【病因】

可分為原發(fā)性及繼發(fā)性二類，前者病因未明，可能為常染色體隱性遺傳，呈家族性，以單獨(dú)生長激素不足為主。

繼發(fā)性者有下列幾種病因：

(一)腫瘤、創(chuàng)傷 下丘腦，垂體附近腫瘤、顱腦外傷或手術(shù)損傷垂體，也可因放射能等電離輻射損害，使垂體萎縮，如發(fā)生于青春期前可影響骨骼發(fā)育，造成侏儒癥。

(二)感染 可發(fā)生于上呼吸道感染、新生兒肺炎、腎炎、幼兒肝炎、傷寒、猩紅熱、病毒等感染后。在寄生蟲病流行區(qū)，少數(shù)患血吸蟲病、嚴(yán)重鉤蟲病、瘧疾等，可導(dǎo)致發(fā)育遲緩，身材矮小，其機(jī)理可能是營養(yǎng)不良以致生長介質(zhì)Somatomedin合成不足，使GH不能發(fā)揮其生物效應(yīng)。

(三)原發(fā)性GH不敏感綜合征 又稱Laron綜合征，是由Laron在1966年首次報(bào)道的嚴(yán)重的單一GH缺如所引起的矮小臨床表現(xiàn)。而血清GH水平升高，對(duì)外源性GH有抵抗，血清胰島素樣生長因子降低，幾乎無生長激素結(jié)合蛋白(GHBP)。較多見于地中海沿岸的東方人，呈家族性分布。因患兒血清GH正�；蛏�高，曾認(rèn)為可能是GH分子結(jié)構(gòu)異常，僅有免疫活性，而無生物活性。近年來125I標(biāo)記的hGH在肝細(xì)胞微粒體水平的特異性研究揭示了該綜合征有GH受體后的缺陷，可能是GHR的細(xì)胞外與GHBP結(jié)合部位的缺陷。已知GHR基因位于常染色體5，約占87kb有8個(gè)外顯子(2-9)，用多聚酶聯(lián)反應(yīng)(PCR)法直接擴(kuò)增和編序DNA基因，發(fā)現(xiàn)本征是丟失了GHR基因的2個(gè)堿基，也即外顯子4中的118-119堿基，它剛好是GHR的細(xì)胞外反應(yīng)部分。

(四)其他 少數(shù)患者血漿中有抗GH抗體，有人認(rèn)為可能與自身免疫有關(guān)。

【發(fā)病機(jī)制】

近年來發(fā)現(xiàn)垂體前葉分泌的生長激素是受下丘腦生長激素釋放及抑制激素所調(diào)節(jié)，前者由弓狀核和腹正中核分泌，后者由下丘腦前部室周系統(tǒng)分泌，故下丘腦或垂體周圍病變而致GH釋放激素生成或輸出障礙時(shí)，亦可發(fā)生本病，有文獻(xiàn)指出兒童中GH缺乏主要原因是下丘腦功能紊亂。目前認(rèn)為生長激素必須通過某些靶器官，如肝、腎等，再產(chǎn)生另一種具有促進(jìn)生長作用的肽類物質(zhì)(分子量約4000)--生長介質(zhì)，其結(jié)構(gòu)與胰島素相似，故又稱胰島素樣生長因子，IGF(imsulin like growth factor)可分為二種，IGF-1也認(rèn)為是生長介質(zhì)(somatomedin)A或C，IGF-Ⅱ是另一種對(duì)GH依賴較小，對(duì)軟骨生長和增殖影響較小的介質(zhì)。根據(jù)患者GH水平，IGF水平，以及對(duì)外源性人類生長激素(hGH)的反應(yīng)性，可將本癥分為四種亞型：

I型 血漿GH及IGF基值均低，但注射外源性hGH后IGF明顯升高，也即采用hGH治療效果良好者，此型最多見。

Ⅱ型 即Laron型。血漿GH濃度很高，但I(xiàn)GF極低�？赡芤蚋稳狈�GH受體而不能產(chǎn)生IGF所致。故又稱假性生長激素過低癥。其對(duì)外源性GH有耐藥性。近年來報(bào)道了pygmy侏儒癥，多見于非洲，兒童時(shí)期GH和IGF與對(duì)照組無顯著區(qū)別，青春發(fā)動(dòng)期后及成年后僅IGF-1明顯低于對(duì)照組，故青春期無加速線性生長，最終出現(xiàn)身材矮小。

Ⅲ型 血漿GH及IGF濃度均低，對(duì)外源性hGH不敏感，可能是垂體和肝臟均不正常。

Ⅳ型 血漿GH及IGF均正常，對(duì)外源性hGH亦無效，目前認(rèn)為此型乃由于周圍組織對(duì)生長介質(zhì)不敏感所致。

【病理說明】

以垂體萎縮為主，周圍腺體包括性腺、甲狀腺和腎上腺皮質(zhì)亦有不同程度的萎縮。內(nèi)臟及骨骼生長停滯于幼年階段，各種改變均反映垂體前葉機(jī)能減退，尤以生長激素分泌過少為主，同時(shí)有促性腺激素等不足。若因腫瘤引起者帶有垂體受壓現(xiàn)象。

二、【臨床表現(xiàn)】

有下列四組特征：

(一)軀體生長遲緩 嬰兒期起病者，出生時(shí)大小雖正常，但1～2歲后生長緩慢，停滯于幼兒期身高。正常兒童出生后頭2年生長很快，頭1年約長20cm，第二年約10cm，以后平均每年約長5cm，青春期男性(12～16歲)，女性(10～14歲)生長更快，分別增長約20～25cm，10～15cm，侏儒癥患者平均每年增長<3cm。兒童期起病者常于感染后生長明顯減慢，身材比例同兒童期，即上半身長于下半身(以恥骨聯(lián)合部上緣中點(diǎn)為界)，頭較大而圓，毛發(fā)少而質(zhì)軟，皮膚細(xì)膩，音容常比年齡幼稚而較軀體蒼老(如小老人)，手足大小形態(tài)仍像起病時(shí)的小孩，胸較狹，腹較圓，軀體脂肪較多，肌肉常不發(fā)達(dá)，血壓偏低，心率較慢。

(二)骨骼發(fā)育不全 一般長骨均短小，身高大都不滿130cm(可作為侏儒的標(biāo)準(zhǔn))。骨化中心生長發(fā)育遲緩，骺部不融合，骨齡延遲(起碼慢4年以上)，停留于起病時(shí)水平(圖15-15)。14歲以前，尤其是7歲以下的兒童可根據(jù)骨骺出現(xiàn)的時(shí)間測(cè)定骨齡，14～25歲可按骨骺愈合時(shí)間測(cè)定骨齡。常用的是腕骨、肱骨，攝片如下�；純旱�鞍有時(shí)因垂體萎縮而縮小，甚至不存在。

腕骨 出現(xiàn)骨骺時(shí)間

頭狀骨 2～10月

鉤狀骨

三角骨 2～4歲

月狀骨 3～5歲

大多骨

小多骨 5～7歲

舟狀骨

豌豆骨 8～10歲

肱骨 骨骺出現(xiàn)時(shí)間 愈合時(shí)間

近側(cè)骨骺 頭 出生～3月

大結(jié)節(jié) 7月～2歲 20～23歲

小結(jié)節(jié) 2～4歲

遠(yuǎn)側(cè)骨骺 小頭 2月

滑車 3～8月

外上髁 9～14歲 19歲

內(nèi)上髁 11～13歲

(三)性器官不發(fā)育及第二性征缺乏 病人�，F(xiàn)性器官不發(fā)育：男性外生殖器小，睪丸細(xì)小如黃豆或綠豆，隱睪癥頗多見，前列腺小，無精子，無性欲。無胡須，腋毛，陰毛，聲調(diào)如小孩。女性表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)、乳房、臀部等不發(fā)達(dá)，無成年女性的體態(tài)，子宮小，無性毛。單獨(dú)生長激素不足者，可僅有性發(fā)育遲緩現(xiàn)象。

(四)智力與年齡相稱 學(xué)習(xí)成績與同年齡組無區(qū)別，除年長病人因矮小而精神抑郁、寡歡、悲觀、發(fā)生自卑感。甚至有時(shí)發(fā)生消極厭世之念。故不同于幼年型粘液性水腫或呆小癥，后者智力明顯障礙。

Laron綜合征，出生時(shí)體重可正常，身長矮小，肥胖，頭相對(duì)較大，鞍鼻，前額凸出，外生殖器和睪丸細(xì)小，出生后線性生長緩慢，最終高度在正常人平均值的2SD以下，性發(fā)育延遲。

如因蝶鞍區(qū)腫瘤所致，可有局部受壓及顱壓增高表現(xiàn)如頭痛，視力、視野障礙等，在顱咽管瘤中較常見。慢性寄生蟲病者還可有各種寄生蟲病的特征。

三、【化驗(yàn)檢驗(yàn)】

(一)生長激素測(cè)定

GH的分泌受下丘腦生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放抑制激素(SS)的調(diào)節(jié)外，還受bombexin/gaslrinreleasing，galanin，opiate等肽類的影響，IGF-1可反饋抑制GH的分泌。一晝夜中GH呈脈沖式分泌，最大脈沖見于睡眠的第3、4時(shí)相(腦電圖上呈慢波時(shí)相)，故單次GH測(cè)定診斷意義不大。GH濃度隨年齡而變化，2歲內(nèi)較高，基礎(chǔ)狀態(tài)下(清晨空腹起床前)平均8ng/ml(RIA法);2～4歲為4ng/ml;5～16歲1～3ng/ml、與成人相仿。生理性GH興奮試驗(yàn)有睡眠，饑餓和運(yùn)動(dòng)，藥理性興奮試驗(yàn)包括L-多巴，可樂定，高糖素，心得安，精氨酸，胰島素和血管加壓素。以前認(rèn)為興奮后GH≥5ng/ml為正常反應(yīng)，也有定為≥7ng/ml者，現(xiàn)大多主張≥10ng/ml。有報(bào)道61%正常青春期前兒童在三項(xiàng)興奮試驗(yàn)后GH不能>7ng/ml者，故提出每20′采血監(jiān)測(cè)12°～24°內(nèi)GH水平在鑒別生長延遲和生長激素不足(GHD)中更有價(jià)值，但費(fèi)時(shí)耗資不易實(shí)施。又有人提出測(cè)定24°尿GH總量，但尿中GH量甚微需高親和力的抗體。目前較常用的興奮試驗(yàn)有：

(二)激發(fā)試驗(yàn)

1.運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 翻滾、爬梯或登車等運(yùn)動(dòng)10分鐘，試驗(yàn)前，試驗(yàn)后30′，60′，90′，120′采血測(cè)血清GH，正常人約30′或60′達(dá)高峰，峰值>7ng/ml，高峰值<5ng/ml者有診斷意義。

2.胰島素(0.05～0.10u/kg)低血糖試驗(yàn)、與精氨酸(0.5g/kg)興奮試驗(yàn)(靜脈注射)，試驗(yàn)前應(yīng)先測(cè)定甲狀腺功能，若有減退則可影響結(jié)果，宜先治療，糾正后再做。結(jié)果判斷同運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。

3.左旋多巴(L-dopa)試驗(yàn)，體重<15kg者，L-dopa用125mg;15～30kg者用250mg;30kg以上者用500mg，口服。如女性有性功能低下者，試驗(yàn)前2日給乙酚和心得安2天以減少假陽性。

4.人生長激素釋放激素(GHRH)試驗(yàn)，劑量1～10μg/kg，1次GH-RH，靜脈注射。可區(qū)別下丘腦性或垂體性侏儒。

(三)生長介質(zhì)測(cè)定

最重要的GH依賴性肽是IGF-1，日間血濃度被動(dòng)較小，但也隨年齡變化，營養(yǎng)不良，甲狀腺機(jī)能減退，腎功能衰退、及糖尿病時(shí)IGF-1水平低，循環(huán)血中以與IGFBPs結(jié)合的復(fù)合物形式出現(xiàn)，且親和力很高，故測(cè)定時(shí)需分離IGF-1。有報(bào)道IGF-2較少受年齡等因素影響，故更能鑒別生長延遲與GHD，類胰島素作用更強(qiáng)，它對(duì)胎兒生長起重要作用。IGF-1男性正常值約435士37ng/ml，女性570±25ng/ml。如IGF-1明顯低于上述數(shù)據(jù)者，青春期不會(huì)出現(xiàn)加速線性生長，形成侏儒，可見于Laron′s綜合征和pygmy侏儒癥。

(四)IGFBPS

(胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白)測(cè)定共有6種，其中以IGFBP-3最為重要，它是IGFs的主要載體蛋白，較IGFs少受年齡、營養(yǎng)的影響，且在循環(huán)血中水平較高，測(cè)定時(shí)不需分離IGFs和BPs，靈敏度達(dá)93%。