病例回放

老劉，資深乙肝患者，別看年齡僅有48歲，感染HBV已有30多年的歷史，母親和哥哥也是乙肝。8年前檢查是HBeAg陽性，ALT最高達(dá)350U/L、AST297U/L，HBV DNA載量3.2x10^7拷貝/ml。開始應(yīng)用阿德福韋酯每天一片，間隔3～4個(gè)月定期復(fù)查，肝功能、病毒學(xué)、肝臟B超等都很正常。吃藥時(shí)間久了，難免就有了懈怠和浮躁心理。去年聽朋友老張說自己的高血壓采用“降階梯療法”血壓控制的也很好，且藥吃得少，也不用擔(dān)心有什么副作用，他忍不住動了心，就把自己雷打不變的每天1片的用量擅自改成每天半片，過了3、4個(gè)月一體檢上述指標(biāo)居然都沒有什么問題，于是又改成隔日吃一片。最近的幾次檢查，ALT總在50～70U/L之間徘徊，病毒載量也上浮到10^3拷貝/ml左右，但也沒有升得更高。前兩次認(rèn)為是檢驗(yàn)誤差，沒太在意，最后一次竟到了3.5x10^4拷貝/ml，做耐藥性檢測也沒有發(fā)現(xiàn)突變基因�？吹酵�期治療的病友一個(gè)個(gè)喜笑顏開，老劉不禁心中嘀咕：同為乙肝，為什么我的治療效果沒有別人的好?

看到復(fù)診時(shí)老劉一臉烏云，醫(yī)生仔細(xì)詢問他的用藥情況，老劉吞吞吐吐地講了隔日服藥的事。深入交談后醫(yī)生得知他這兩年把戒了多年的飲酒習(xí)慣也放開了，雖沒有以前喝的那么大量，卻也是隔三差五應(yīng)酬不斷。找到了事情的根源，醫(yī)生曉以利害讓他果斷戒酒，并恢復(fù)原來的服藥劑量。過兩個(gè)月再復(fù)查，那些回升的指標(biāo)又服服帖帖地降到了正常水平之內(nèi)。

日常門診中，類似老劉這樣不遵醫(yī)囑的“小聰明”患者大有人在。

阿德福韋酯是繼拉米夫定之后于2005年第二個(gè)上市的核苷酸類似物。因其價(jià)格低廉、耐藥位點(diǎn)迥異于另幾種口服抗病毒藥物，在臨床尤其經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)廣泛運(yùn)用。因其抗HBV作用較弱，初始本擬制成20mg一粒的，后發(fā)現(xiàn)此劑量長期用藥腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率較高，因此最終制作成10mg/粒。多數(shù)患者經(jīng)長期臨床應(yīng)用觀察，效果滿意且很少發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因10mg/粒已是最小的有效量，似老劉這般不遵醫(yī)囑再擅減劑量，就達(dá)不到抑制HBV的有效濃度，輕者表現(xiàn)為肝功能和HBV DNA反彈，久之勢必誘發(fā)HBV基因突變而耐藥使治療失敗。本文擬就影響藥物療效的有關(guān)因素梳理如下。

遵從服藥醫(yī)囑

除恰當(dāng)?shù)乃幬飫┝客�，患者必須注意合適的服藥時(shí)間。乙肝口服抗病毒藥物如拉未夫定、阿德福韋酯、替比夫定三種并無過嚴(yán)要求，一般每日一次即可，至于是餐前、飯后什么時(shí)間服隨個(gè)人習(xí)慣。但每日應(yīng)規(guī)律服用，相對固定于某一時(shí)段，每日相差以小于兩小時(shí)為宜。若每日超前或滯后的時(shí)間過于隨意，勢必影響血藥濃度的恒定，不利于療效的發(fā)揮。恩替卡韋餐后或飽腹服用，會與食物發(fā)生相互作用，降低血藥濃度，故宜與進(jìn)食間隔2小時(shí)，即在吃藥的前、后2小時(shí)內(nèi)嚴(yán)格禁食(飲水除外，牛奶、果汁亦視為進(jìn)食)。最好安排在晚上睡覺之前服用，不吃宵夜者亦可在晚上十點(diǎn)左右服藥，工作、生活不太規(guī)律或上夜班者還可在早、午餐后2小時(shí)服用，健忘者在手機(jī)里設(shè)置一個(gè)定時(shí)提醒功能即可。經(jīng)常出差者宜隨身便攜一定數(shù)量的藥物，甚至需要在隨身行李、辦公室、交通工具里放置一些藥物備用，偶然一次漏服者可不分就餐情況及時(shí)補(bǔ)服。

因目前乙肝的抗HBV治療時(shí)段漫長，久而久之易于疲憊放任，不少人很難始終如一地遵時(shí)服藥。有的甚至擅自停藥，造成HBV反彈或病情加重，增加耐藥性的出現(xiàn)機(jī)率。另一些如老劉這般的“聰明”人偷工減料地服藥，成為病情反復(fù)、藥物耐受或誘發(fā)肝癌的潛在對象。因此，每次復(fù)診隨訪時(shí)醫(yī)師宜及時(shí)告誡、提醒患者和家屬掌握科學(xué)的服藥知識和風(fēng)險(xiǎn)意識，令患者充分認(rèn)知療程的長期性、堅(jiān)持的重要性、不遵醫(yī)囑用藥的危害性以增加依從。

替諾福韋一般亦可空腹或與食物一同服用，血藥濃度均較恒定。但近年有研究發(fā)現(xiàn)，與高脂肪食物同服，可增加藥物的脂溶性，從而提高其生物利用度和血藥濃度，減少應(yīng)答不佳的發(fā)生機(jī)率，增強(qiáng)抗HBV療效。反之，對腎功能減退的老年人或擔(dān)心有腎功能影響之虞的患者，宜空腹或與低脂肪的碳水化合物食物拌用，可降低藥物對腎臟的不良作用。

遠(yuǎn)離酒精飲料

酒精的毒性作用頗為廣泛，過量飲用者全身各器官均可受累，尤以肝為著，如西方80%以上的肝硬化患者為酒精引起。酒精不僅影響HBV的轉(zhuǎn)錄復(fù)制并放大HBV對肝細(xì)胞的損害作用，還破壞人體的防御系統(tǒng)，降低免疫功能，增加機(jī)體對HBV的易感性。與不飲酒的單純慢性乙肝患者比較，酗酒者病情常較嚴(yán)重，合并肝硬化的機(jī)率升高5倍以上，約5%的酒精性肝硬化會發(fā)生肝細(xì)胞癌變。女性患者飲酒后肝損傷與肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高更重。嗜酒的乙肝患者服用抗HBV藥物亦有明顯的負(fù)性影響，如導(dǎo)致肝功能、HBV DNA等指標(biāo)長期異常或恢復(fù)緩慢，應(yīng)用長效干擾素者病情反復(fù)或復(fù)發(fā)，酗酒為首位的誘因。

在飲酒次數(shù)、頻率方面，如已服用抗病毒藥物或疾病達(dá)肝硬化狀態(tài)，就應(yīng)該遠(yuǎn)離酒精，最好堅(jiān)持終身戒斷酒精的攝入。萬不可存僥幸心理，以免療效打折甚至增加誘發(fā)肝病惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，有喝茶、咖啡等愛好者亦需注意，這些嗜好品所含生物堿有利尿作用，過多飲用會“沖刷”掉部分藥物，降低血藥濃度，不利于抗病毒效果的發(fā)揮，因此宜喝普通水為宜，確實(shí)難以戒斷亦應(yīng)大幅度減少飲用量并避開服藥時(shí)段。

良好的心態(tài)與信念

醫(yī)生在治療前即應(yīng)教育患者坦然面對HBV感染的現(xiàn)實(shí)，患者應(yīng)充分認(rèn)知HBV感染的普遍性、病程的遷延性和治療的長期性，善待治療，增加對服藥和復(fù)查的正確認(rèn)識和良好的依從習(xí)慣。

不可有短期治愈的急躁心理而急病亂投醫(yī)，被非法小廣告忽悠。提醒患者一定要到正規(guī)的�？漆t(yī)院接受咨詢與診療，按病情和自身經(jīng)濟(jì)狀況與藥物的可及性恰當(dāng)選擇藥物。不可盲信保健品的功效而擅自䃼充，迄今還沒有發(fā)現(xiàn)任何一種保健品、中草藥物或補(bǔ)酒對HBV有確切療效，用之不當(dāng)不僅“傷”錢更傷肝。

患者也不可迷信靜脈用藥，“打針輸液來的快”一說不合適乙肝的抗病毒治療。有的人喜歡多種藥物大包圍或聯(lián)合應(yīng)用，尤其是對久治不愈的乙肝。除抗病毒外，不少人自己“開小灶”加服護(hù)肝、消炎、提高免疫等等一大堆有不同作用機(jī)理的保肝藥物，這也是很有風(fēng)險(xiǎn)的。

乙肝治療首要精準(zhǔn)，一般應(yīng)用一種抗病毒的品種即可，如需輔以護(hù)肝、抗纖維化藥物亦要咨詢專科醫(yī)師。

選擇藥物求貴、求新、求洋同樣不可取，貴的藥物不代表療效就一定高，一定要選擇適應(yīng)自己病情的藥物。新藥雖然廣告做得好，但投放臨床時(shí)間短，可能有很多潛在的弊端或不良反應(yīng)還未被認(rèn)識或發(fā)現(xiàn)，一定要冷靜觀察，理性對待這些新藥，沒有必要做先期試藥的“小白鼠”。至于進(jìn)口的原裝洋藥，在純度或不良反應(yīng)方面可能優(yōu)于國藥，但有時(shí)亦不盡然。尤其在乙肝治療領(lǐng)域，目前國家已推行國產(chǎn)仿制藥與進(jìn)口藥一致性評價(jià)，那些洋藥除了貴之外，并無更多優(yōu)勢，包括在療程方面�；颊咭�有持久戰(zhàn)和細(xì)水長流的心理準(zhǔn)備，絕非一沖動買下三五瓶洋藥就能一蹴而就。

患者還要正視藥物不良反應(yīng)，俗語“是藥三分毒”，每種藥物都有一些副作用，乙肝治療藥物亦莫能除外。目前的藥品說明書與國際接軌后，都把不良反應(yīng)、毒副作用等內(nèi)容加以特殊標(biāo)注，印于顯要位置并反復(fù)強(qiáng)調(diào)。許多患者對此缺乏正確認(rèn)識，一看說明書就驚慌失措，害怕中毒，不敢輕易接受這些藥物。一般而言，每一種臨床廣泛應(yīng)用的成熟藥物，其毒、副作用都是可控可防，且有很高的安全用藥閾限。真正出現(xiàn)聳人聽聞的嚴(yán)重不良反應(yīng)者并不多見。如常見的胃腸刺激往往是一過性的，過敏反應(yīng)僅見于極少數(shù)特異體質(zhì)的人。干擾素類在注射的第一、二次時(shí)會有一過性發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸困、乏力、鼻塞等流感樣不良反應(yīng)，一般應(yīng)用了3～5針后即可逐漸消失或耐受，白細(xì)胞減少與下降亦多為一過性，必要時(shí)可進(jìn)行對癥治療，對療程很少構(gòu)成影響�？诜�抗HBV藥物替比夫定可偶發(fā)神經(jīng)肌肉反應(yīng)，需復(fù)查肌酶變化。阿德福韋、替諾福韋久用需注意骨質(zhì)疏松、腎功能及磷酸鹽、血乳酸等檢測。但此類副作用發(fā)生率較低，多不影響臨床用藥，僅個(gè)別腎功能原本不佳者需特別注意。

綜上可見，影響乙肝病情的因素除服藥外，還有酒精、心態(tài)、不良反應(yīng)等，尤其需及時(shí)、定期復(fù)查。凡感染過HBV者無論大、小三陽，無論肝功、病毒指標(biāo)是否正常，無論是否用藥治療，均應(yīng)注意復(fù)查。除肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)外，影像學(xué)及生化學(xué)等方面亦不可忽視。只有做到了這些，治療效果和健康方有基本保障。